吴佩孚与奉系联合之后，并得到英国的援助，即向国民军发动进攻。

1926年1月下旬，由寇英杰部及靳云鹏部合攻河南，3月初全部占领河南，国民军岳维峻率残部西逃。

另外，东北的奉军占领山海关，山东的奉军李景林部越过马厂北进。

国民军被迫放弃天津，固守北京。

4月初，北京被直、奉军在包围，鹿钟麟为缓和与直系的矛盾，释放了曹锟，请吴佩孚入京主持大局，但吴佩孚不为所动，要张之江、鹿钟麟同时下野。

4月15日，国民军退出北京，把守南口。

此后，国民军与奉直联军激战于南口达四个月之久，终于失败，退往西北。

1926年6月，吴佩孚、张作霖进入北京，直奉合作，把持了中央政权。

吴佩孚、张作霖表示要捐弃前嫌，还交换兰贴，结为兄弟。

但是好景不长，1926年7月6日，广东国民革命军誓师北伐，直指湖南。

7月11日，已攻克长沙，随即向湖北推进。

吴佩孚急忙率数万精锐于8月22日乘车兼程南下，25日在汉口召开紧急会议，准备固守汀泗桥和贺胜桥等战备要冲。

汀泗桥位于咸宁以南，东面为山岭，其他三面环水，地势险要。

吴佩孚企图凭借天险顽抗，等待北方大部援军开到，再进行全力反攻。

他亲临前线，往返指挥，还派出八个大刀队督阵。

但北伐军第四军英勇善战，经两昼夜血战，于8月27日夺取了汀泗桥。

吴佩孚仍想固守贺胜桥，亲乘装甲火车在桥北督战，仍派出大刀队督阵，但很快也被北伐军攻破防线。

吴佩孚只得退回汉口。

不久，北伐军兵临城下，吴佩孚的部将刘佐龙率部起义，武汉三镇相继失守，吴佩孚只好率残部败退河南。

此时，吴佩孚结拜兄弟张作霖不但见死不救，而且派兵占领了直隶全境，阻止吴佩孚进入直鲁地区。

吴佩孚东面、北面无去路，又处在南面北伐军和西面冯玉祥军（改称国民革命军）的夹击之中，虽然尚号称有二十万之众，但将士已无斗志，纷纷瓦解。

1927年3月17日，奉军占领郑州，吴佩孚只好率领随从卫队西行入川，投奔四川军阀杨森，从此，他的政治生涯也宣告结束。

吴佩孚在四川生活了五年，似乎又回复到&ldo;秀才&rdo;的本来面目，终日读书、写作、吟诗、画梅。

他先后住过白帝城、万具、广安、大竹、绥定等地，其中在绥定住得较久。

吴佩孚并非不想东山再起，但当时中国的政坛已由国民党新军阀所操纵，他只能抒发一些英雄末路的慨叹。

1931年底，吴佩孚由四川入北京，受到&ldo;世侄&rdo;张学良的盛大欢迎和殷勤接待，从此，吴佩孚蛰居北京。

本来，军阀头子的晚年不必多提，但吴佩孚的晚年却需要大书一笔。

1938年底，日本侵略者采取威胁利诱的手段，企图迫使蛰居北平的吴佩孚出任北京绥靖军事委员会委员长这一汉奸职位，但遭到吴佩孚的拒绝。

日本大本营特务部长土肥原十分恼火，决定采取强硬手段，强迫吴佩孚召开一次记者招待会，公开说明他对中日和议所持的态度。